聚焦药靶:“以毒攻毒”——溶瘤病毒的最新研究进展

聚焦药靶:“以毒攻毒”——溶瘤病毒的最新研究进展

自19世纪以来,病毒疗法治疗癌症一直被研究,但由于基因工程技术壁垒和安全问题,直到最近20年才有巨大进展。目前,病毒用作肿瘤治疗手段的主要方法是基因治疗病毒载体(viralvectors for gene therapy) 和溶瘤病毒(oncolytic viruses,OVs)。基因治疗病毒载体和OVs 之间的主要区别是基因治疗病毒载体中使用的病毒是非复制病毒,而OVs 使用的载体是有复制能力的病毒。

OVs 是指可以选择性感染并杀死肿瘤细胞,而不损害正常细胞的一类病毒,它们往往具有良好的溶瘤作用和靶向性. OVs感染肿瘤细胞后可在宿主细胞内复制,释放的子代病毒可以继续感染周围的肿瘤细胞,同时激活局部或全身抗肿瘤免疫效应,改变肿瘤微环境,进一步提高抗肿瘤效应。天然溶瘤病毒有一定的局限性,存在安全性不一致或刺激机体产生肿瘤免疫能力不强等缺点,为了克服上述缺点,溶瘤病毒载体应运而生:它进行基因修饰后既保留溶瘤病毒杀灭肿瘤细胞的能力又加强其激活免疫反应的疗效。

从非基因编辑型到基因编辑型,OVs 包含众多种类及特征。根据病毒基因组核苷酸类型的不同,OVs 载体可分为DNA 病毒载体和RNA病毒载体。其中,DNA 病毒主要以单纯疱疹病毒(HSV)、腺病毒(AdV)、牛痘病毒(VV)和细小病毒H1(parvovirus H1)为主;RNA 病毒主要以呼肠孤病毒(RV)、柯萨奇病毒(CV)、脊髓灰质炎病毒(PV)、麻疹病毒(MV)、NDV 及水泡性口炎病毒(VSV)为主。

一、最新研究进展

1、目前,全球共有5款产品获批上市,预测未来可到达超百亿美元的市场。

2、根据头豹研究院数据,中国溶瘤病毒药物市场规模将以16.2%的年复合增长率继续保持增长,到2024年,市场规模有望上升至14.3亿元。

3、根据研究靶点的数量情况,依次是IL-12、GM-CSF、PD1、IL-15、PDL1、CD、CD19、CTLA4、NIS等。

4、在研究企业上,其中Icell Kealex Therapeutics(10)、Cell Genesys(7)、Virogin Biotech(6)、PsiOxusTherapeutics(5)、Transgene(5)、Jennerex(4)针对溶瘤病毒的研发数量较多;此外,国内企业亦诺微、合生基因、上海医药、若泰医药、康万达医药、赛百诺、乐普生物、天士力、复诺健等也均在该领域进行布局。

5、将目前处于临床在研阶段的药物统计如下:

二、重点药物介绍

在全球范围获批的五种溶瘤病毒中,包括小核糖核酸病毒Rigvir,在拉脱维亚批准用于治疗黑色素瘤;其次,分别于2004年和2005年获批的今又生(重组人P53腺病毒注射液)和重组人5型腺病毒,获批用于治疗肝细胞癌,鼻咽癌,胰腺癌等实体肿瘤;2015年,美国和欧洲批准了talimogene laherparepvec(T-VEC)的工程单纯疱疹病毒(HSV-1),用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。最后,在2021年,日本批准了改良的单纯疱疹病毒teserpaturev,用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌。将目前临床开发处于领先阶段部分药物统计如下:

1、CG0070

CG0070是是一种基因修饰的5型腺病毒(Ad5),被修饰后包含癌症选择性启动子E2F-1和免疫细胞刺激因子GM-CSF基因,选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞。癌细胞的破裂会释放出肿瘤源性抗原和随病毒一起表达的GM-CSF,从而刺激全身性抗肿瘤免疫反应。CG0070为乐普生物从美国CG Oncology引进,获得其在中国区的产品开发权益和全球供货权益;除中国以外,在日本、韩国、中国台湾和其他亚洲国家的权益由Kissei Pharmaceutical获取。

2、Pelareorep

Pelareorep(AN1004)是阿诺医药由Oncolytics Biotech引进的一种未经基因修饰的非致病性的呼肠孤病毒,可克服中和抗体作用,通过激活人体自身免疫系统,选择性地感染和摧毁肿瘤细胞,用于治疗多种实体瘤和血液恶性肿瘤。Pelareorep是全球研发进展较快的可通过静脉注射给药的溶瘤病毒制品,其治疗转移性乳腺癌II期临床试验发现pelareorep与紫杉醇联用针对ER+PR+/HER2-乳腺癌患者总生存率翻倍(21.8月 vs. 10.8月)。在其治疗头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的全球II期临床试验(BERIL-1)中,患者的中位生存期高达10.4个月。2022年3月,Oncolytics Biotech宣布,完成了溶瘤病毒pelareorep 1/2期GOBLET研究转移性结直肠癌(mCRC)队列中三名患者的安全性评估。

3、pexastimogene devacirepvec

Pexastimogene devacirepvec (JX-594)是李氏大药厂从国外引进的一种基因工程牛痘病毒,其TK 基因发生突变,并插入了人类 GM-CSF 基因,增强抗肿瘤免疫反应。使用牛痘病毒的优点包括静脉内输注的稳定性、较强的细胞毒性和经典活疫苗的安全性。此前,该药物在肝细胞癌中的III期临床表现不佳,目前正在评估与cemiplimab联用治疗肾细胞癌的疗效。

4、纳欧莫洛基

纳欧莫洛基(GL-ONC1,Olvi-Vec)是由Genelux 公司开发,恒翼生物拥有其在中国大陆的开发权益。它一种溶瘤痘苗病毒,通过用 3 个编码β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖醛酸酶和肾素荧光素酶/绿色荧光(RLuc-GFP)融合蛋白的表达盒分别替换病毒 TK、血凝素和 F145L 基因。在头颈部癌症患者中开展的GL-ONC1的I期临床显示,静脉注射GL-ONC1联合标准化疗可提高总体生存率,这项研究还证明了病毒的安全性。

5、OH2

OH2(BS001)是由滨会生物自主研发的全球第一个选择Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV2)作为载体,并进入临床试验的溶瘤病毒候选药物,临床数据显示,BS001在Ib/II期临床单药治疗黑色素瘤的客观缓解率(ORR)达到了30%,疾病控制率(DCR)达到50%,一年生存率(OS)高达93%。此外,治疗结直肠癌的最新临床数据显示,BS001注射液临床单药治疗结直肠癌患者的客观缓解率已超过10%;BS001注射液联合PD-1单抗进行治疗的客观缓解率达到18.2%。

展望

近年来,随着基因工程技术的发展,人们对病毒基因功能和结构的认识不断深入,优化设计和操作病毒基因组以产生非致病性病毒已成为溶瘤病毒研究的方向,极大推动了溶瘤病毒疗法的进步。溶瘤病毒与化疗或免疫治疗药物联合治疗,甚至多种溶瘤病毒药物联合应用,可能会更有效地控制肿瘤进展或治愈肿瘤,为肿瘤患者提供极具潜力的临床治疗选择。我们相信随着溶瘤病毒研究的不断深入,溶瘤病毒疗法在治疗人类疾病中将会发挥更广泛,更深入的作用。

参考文献

[1]杨豪,张绍庚,杨鹏辉.溶瘤病毒的免疫学机制及临床研究进展[J/OL].生物化学与生物物理进展:1-16.

[2] Liu P, Wang Y, Wang Y, et al. Effects of oncolytic viruses andviral vectors on immunity in glioblastoma[J]. Gene therapy, 2020: 1-12.

[3] Kaufman H L, Kohlhapp F J, Zloza A. Oncolytic viruses: a newclass of immunotherapy drugs[J]. Nature reviews Drug discovery, 2015, 14(9):642-662

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